Científicos de Cataluña identifican un nuevo mecanismo de acción antitumoral

           

Un equipo de investigadores de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) y Ability Pharmaceuticals

describen en la revista Clinical Cancer Research un nuevo mecanismo de acción antitumoral que ha sudo descubierto durante el desarrollo de un fármaco conocido como ABTL0812 y que está siendo probado en pacientes con cáncer avanzado.

 La ABTL0812, una molécula pequeña derivada de un ácido graso poliinsaturado, es la primera de su clase en ser estudiada como agente antitumoral. Utilizando modelos celulares y animales –tumores xenografts–, los investigadores han identificado un nuevo mecanismo de acción: la activación de los receptores PPAR y del gen TRIB3, que inhibe la llamada ruta intracelular Akt/mTOR. Esta integra una gran variedad de señales extracelulares y controla el metabolismo, tamaño, crecimiento y supervivencia de las células. Esta vía se halla sobreactivada en la mayoría de los cánceres humanos, lo que favorece la proliferación y la supervivencia de las células cancerígenas, y es una de las principales dianas de los nuevos fármacos antitumorales.

 Mediante la activación de los receptores PPAR, el ABTL0812 induce la sobreexpresión del gen TRIB3, que se une al oncogen Akt, e inhibe el eje Akt/mTOR.  Los resultados de los ensayos preclínicos han mostrado que la ABTL0812 tiene una alta eficacia in vitro e in vivo, con una actividad similar o mayor que los fármacos de referencia, pero con una mayor seguridad. “Hemos comprobado que el ABTL0812 potencia el efecto antitumoral de varias quimioterapias estándar y mantiene su eficacia en las células tumorales que se han vuelto resistentes al tratamiento estándar” explica el doctor José Miguel Lizcano, principal responsable de la investigación que pertenece al Instituto de Neurociencias y al Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB.

A través de la nueva ruta identificada, el ABTL0812 ataca las células tumorales sin afectar a las células sanas. Provoca la muerte de las células malignas a través de un mecanismo de autofagia y sin activar la apoptosis, o sea, la muerte celular programada. Esto lo convierte en el primer fármaco antitumoral que actúa de esta manera. No hay que olvidar que la autofagia es un concepto de muerte celular diferente al de la apoptosis, y que aparece asociado principalmente a tareas de depuración y limpieza celular. La autofagia ha emergido en estudios recientes como alternativa para afectar a las células cancerígenas sin inducir la resistencia a la apoptosis que pueden acabar generando los fármacos estándar.

 El ABTL0812 es también el primer fármaco que activa el gen TRIB3 mediante los receptores PPAR. Los investigadores destacan el papel de TRIB3 en la muerte celular y la inhibición del crecimiento del tumor, además de utilizarlo como biomarcador para monitorizar la actividad biológica del fármaco en humanos.  “TRIB3 representa un nuevo mecanismo de inhibición de la vía Akt/mTOR. En el futuro tendremos que estudiar si acaba generando o no resistencia de las células tumorales. Si no lo hiciera, sería muy relevante”, subraya el Dr.  Lizcano.

 La nueva ruta PPAR-TRIB3-Akt podría ser utilizada para diseñar nuevos antitumorales más eficaces y seguros, como el ABTL0812, que ha sido recientemente probado en ensayos clínicos en pacientes con cáncer avanzado.